苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是Folling^[1]于1934年发现的常染色体隐性遗传病，也被称为苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH） 缺乏症。PKU确诊后经过定时监测可分为典型PKU及轻度PKU[即高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）]^[2]。若患此病，苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）浓度很高时会引发脑功能障碍，若不加以治疗，会导致严重且不可逆的智力障碍、癫痫和行为问题^[3]。而先天性甲状腺功能减低症（congenital  hypothyroidism，CH）是新生儿出生时因存在下丘脑-垂体-甲状腺轴（hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT）功能障碍导致的甲状腺激素（thyroid，TH）生成不足，进而导致轻度至重度TH缺乏^[4]，其发生原因较为复杂，可能为母体自身因素，也可能源于围产期和分娩并发症、遗传异常、甲状腺畸形以及药物和治疗的不良反应，目前无法做到完全预防^[5]。

开展新生儿遗传代谢病（inherited metabolic disease，IMD）早期筛查，尽早发现和诊断，并及时采取干预性治疗措施，对预防和降低出生缺陷发生率具有重要意义。本文对2012 — 2022年新疆伊犁哈萨克自治州八县一市的新生儿遗传代谢病筛查结果进行回顾性分析，以期为边疆地区更好地开展降低出生缺陷工作提供参考和借鉴。

1.   资料与方法

1.1   资料来源

回顾性分析2012 — 2022年在新疆伊犁哈萨克自治州妇幼保健院管辖范围内的（包括伊宁市、伊宁县、察布查尔县、尼勒克县、特克斯县、昭苏县、巩留县、新源县、霍城县）助产机构分娩出生的活产新生儿足跟血血片资料，共计267 741份。该研究经伊犁哈萨克自治州妇幼保健院生殖医学伦理委员会审核批准[伊州妇幼（2013）21号]。新生儿父母均签署新生儿遗传代谢病筛查知情同意书。

1.2   采血与新生儿遗传代谢病筛查确诊方法

采血的新生儿均出生 > 72 h、且充分哺乳 ≥ 6次。采血前填写血片信息，采血后将血片自然晾干，放入干净的密封袋中，并放入干燥剂送至实验室。如果当天无法送出，于2 ~ 8℃的冰箱中保存，并保证在10 d内送到实验室检测。分别采用茚三酮印光法和时间分辨荧光免疫法检测干滤纸血片中的Phe、促甲状腺素（thyroid stimulating hormone, TSH） 浓度。Phe 浓度切值为2.0 mg/dL；筛查切值为 9.5 μIU/mL。对于PKU，初次筛查若Phe ≥2.0 mg/dL，上报儿保科召回复查；若1.8 mg/dL ≤ Phe < 2.0 mg/dL，进行实验室内原血片复查，结果仍为Phe ≥ 1.8 mg/dL，上报儿保科召回复查。若复查结果Phe ≥ 2.0 mg/dL，上报至儿保科进行确诊流程。对于CH，初次筛查若TSH ≥ 9.5 mIU/L，上报儿保科召回复查；若9.0 mIU/L ≤ TSH < 9.5 mIU/L，进行实验室内原血片复查，若结果仍为TSH ≥ 9.0 mIU/L，上报儿保科召回复查。若复查结果TSH ≥ 9.5 mIU/L，上报至儿保科进行确诊流程。

1.3   统计学方法

采用Microsoft Excel 2017软件汇总并统计审核数据，用率（%）描述性分析不同年度新生儿遗传代谢病的筛查率、不合格率、不合格复采率及可疑阳性召回率。

2.   结果

2.1   筛查率

根据全国新生儿疾病筛查信息直报系统及本实验室数据统计，2012 — 2022年伊犁哈萨克自治州八县一市总活产数为343 075例，伊犁哈萨克自治州妇幼保健院遗传实验室共筛查267 741例。结果显示，2012 — 2022年筛查率呈逐年上升，并于2017年起筛查率超过90%。其中2021年筛查率超过100%，是由于部分农牧民孕产妇分娩后回山区生活，召回不合格血片极为困难，再加上2020 — 2021年疫情等不可抗力因素为召回不合格血片工作增加了难度，消除不可抗力因素影响后召回的不合格血片都计为2021年筛查数。见表1。

表  1  2012 — 2022年新疆伊犁哈萨克自治州新生儿遗传代谢病筛查情况

年份	活产数	筛查数	筛查率（%）
2012	44 670	15 426	35.53
2013	44 456	30 500	68.61
2014	45 056	27 463	60.95
2015	41 870	34 799	83.11
2016	36 272	32 438	89.43
2017	32 961	30 164	91.51
2018	23 246	22 721	97.74
2019	19 048	18 717	98.26
2020	19 424	19 333	99.53
2021	17 588	17 927	101.93
2022	18 484	18 253	98.75
合计	343 075	267 741	92.54

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2.2   血片不合格率及复采率

2012 — 2022年，伊犁哈萨克自治州妇幼保健院实验室共筛查267 741份新生儿足跟血血片，其中不合格血片4 469份、不合格血片复采1 747份。血片不合格率由2012年的2.41%降低至2022年的0.72%，不合格复采率由2012年的23.29%上升至2022年的82.71%。见表2。

表  2  2012 — 2022年新疆伊犁哈萨克自治州新生儿遗传代谢病筛查血片质量

年份	筛查数	不合格数	不合格率 （%）	不合格 复采数	不合格 复采率（%）
2012	1 5426	365	2.41	85	23.29
2013	30 500	172	0.56	73	42.44
2014	27 463	320	1.17	19	5.94
2015	34 799	983	2.82	240	24.42
2016	32 438	827	2.55	267	32.29
2017	30 164	701	2.32	228	32.52
2018	22 721	330	1.50	217	65.76
2019	18 717	274	1.50	164	59.85
2020	19 333	238	1.23	223	93.70
2021	17 927	126	0.70	121	96.03
2022	18 253	133	0.72	110	82.71
合计	267 741	4 469	1.75	1747	50.82

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2.3   可疑阳性召回数与召回率

2012 — 2022年伊犁哈萨克自治州妇幼保健院共筛查新生儿267 741例，新生儿遗传代谢病初筛阳性数为3 234例，初筛可疑阳性召回数为2 273例，可疑阳性召回率由2012年的57.79%上升至2022年的89.09%。见表3。

表  3  2012 — 2022年新疆伊犁哈萨克自治州新生儿遗传代谢病筛查可疑阳性情况

年份	初筛阳性数	初筛可疑阳性召回数	可疑阳性召回率（%）
2012	462	267	57.79
2013	377	179	47.48
2014	376	93	24.73
2015	422	357	84.60
2016	269	222	82.58
2017	240	197	82.08
2018	307	246	80.13
2019	184	157	85.33
2020	253	238	94.07
2021	179	170	94.97
2022	165	147	89.09
合计	3 234	2 273	82.30

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2.4   新生儿遗传代谢病筛查结果

2012 — 2022年伊犁哈萨克自治州妇幼保健院实验室检出轻度HPA 27例、PKU患儿21例、CH患儿84例，确诊比例分别为1∶9 916、1∶12 750、1∶3 187。通过新生儿筛查直报系统获取的信息得知，目前轻度HPA随访人数为6例，PKU随访人数为6例，CH随访人数为21例。见表4。

表  4  2012 — 2022年新疆伊犁哈萨克自治州新生儿遗传代谢病筛查情况

年份	筛查数	CH			PKU			轻度HPA
		确诊数	确诊比例		确诊数	确诊比例		确诊数	确诊比例
2012	15 426	4	1∶3 857		2	1∶7 713		0	0
2013	30 500	8	1∶3 813		0	0		0	0
2014	27 463	3	1∶9 154		1	1∶27 463		1	1∶27 463
2015	34 799	9	1∶3 867		4	1∶8 700		8	1∶4 350
2016	32 438	9	1∶3 604		4	1∶8 110		8	1∶4 055
2017	30 164	14	1∶2 155		1	1∶30 614		5	1∶6 033
2018	22 721	10	1∶2 272		3	1∶7 574		5	1∶4 544
2019	18 717	8	1∶2 340		2	1∶9 359		0	0
2020	19 333	7	1∶2 762		3	1∶6 444		0	0
2021	17 927	5	1∶3 585		1	1∶17 927		0	0
2022	18 253	7	1∶2 608		0	0		0	0
合计	267 741	84	1∶3 187		21	1∶12 750		27	1∶9 916
注：CH表示先天性甲状腺功能减低症；PKU表示苯丙酮尿症；HPA表示高苯丙氨酸血症；确诊比例 = 确诊数∶筛查数

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3.   讨论

我国于1994年10月颁布了《中华人民共和国母婴保健法》，其中第24条提出要“逐步开展IMD筛查”，这是我国首次以法律形式确定新生儿疾病筛查是一项提高人口素质的重要措施，必须依法做好^[6]。IMD筛查在预防出生缺陷工作中有着不可或缺的地位，要在早期最佳时间发现疾病并及时进行治疗，从源头上保护好祖国的幼苗。

伊犁哈萨克自治州地处新疆维吾尔自治区西部天山北部的伊犁河谷内，是全国唯一既辖地区又辖县市的自治州，包含哈萨克、汉、维吾尔、回、蒙古、锡伯等47个民族。伊犁哈萨克自治州妇幼保健院作为伊犁州首个获取产前诊断资质的机构，于2008年起建造实验室并对本院出生的新生儿足跟血血片按规范进行IMD预实验，2012年获批资质后按照国家规范正式对全州八县一市新生儿展开IMD筛查。

结果显示，2012 — 2022年伊犁哈萨克自治州IMD筛查率呈逐年上升趋势，并于2017年达到90%以上。在筛查初期阶段，由于边疆地区基层医务人员各方面素质还有待提高，且配备的设施不够完善，导致血片质量较低，对实验流程影响较大，无法及时完成对IMD的筛查与复查。但根据筛查率及复采率的变化可以看到，2012年筛查率仅为35.53%，到2016年筛查率已提高至89.43%，筛查质量逐步提高。2017 年起伊犁哈萨克自治州妇幼保健院实验室派专业技术人员对基层医务人员进行一对一培训，内容包括如何规范采血以及血片信息录入和保存方法，并要求各县市管理及采血机构配备一名IMD筛查专职负责人。自2017年起IMD筛查率已超过90%，直至2022年筛查率已接近100%。

在血片质量方面，伊犁哈萨克自治州妇幼保健院实验室严格按照标准进行控制，血片不合格率从2012年的2.41%降低至2022年的0.72%，不合格复采率由2012年的23.89%升高至2022年的82.71%，其中2021年达到96.03%。然而与其他省份相比，不合格血片率仍相对较高^[7-11]，这与基层采血人员变动多、培训不及时有关。在将来的工作中，应更加关注此方面问题，不断降低不合格血片数，提高筛查时效。

通过实验结果的分析可以看出，2012 — 2022年伊犁哈萨克自治州妇幼保健院实验室共筛查出CH 84例、轻度HPA 27例、PKU 21例。其中CH确诊比例最高，且每年都高于其他2种疾病，具体原因还有待于进一步研究。对于实验室检测出的阳性血片，相关医务人员能够严格按照标准及时召回，可疑阳性召回率由2012年的57.79%提高至2021年的94.97%，2022年由于不可抗力因素影响，召回率为89.09%，相信2023年会有所提高。这些工作与儿保科医生对基层医务人员的耐心宣讲及实验室技术人员的不断指导密不可分。在边疆地区实现所有实验流程的轨道化会遇到诸多困难，但在国家对边疆地区预防出生缺陷工作的不断支持下，伊犁哈萨克自治州基层医务人员对此项工作的责任意识正在大幅提升。

4.   展望

随着伊犁哈萨克自治州的飞速发展，人口数持续增加，新生儿遗传代谢病筛查工作的重要性日益凸显。作为承担此项工作的妇幼机构，应持续关注并更加重视新生儿及孕产妇的健康状况和水平。现阶段，伊犁哈萨克自治州妇幼保健院拟成功开展先天性肾上腺皮质增生症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的筛查工作，实现“四病筛查”。下一阶段，保健院将开展串联质谱筛查工作，让更多患有遗传代谢病的新生儿能够早发现、早干预、早治疗，有效降低伊犁哈萨克自治州新生儿的出生缺陷发生率，提高我国优生优育的服务水平。